Центральный Дом Знаний - Антипсихотические препараты

Информационный центр "Центральный Дом Знаний"

Заказать учебную работу! Жми!



ЖМИ: ТУТ ТЫСЯЧИ КУРСОВЫХ РАБОТ ДЛЯ ТЕБЯ

      cendomzn@yandex.ru  

Наш опрос

Я учусь (закончил(-а) в
Всего ответов: 2656

Онлайн всего: 1
Гостей: 1
Пользователей: 0


Форма входа

Логин:
Пароль:

Антипсихотические препараты

Антипсихотические препараты, или антипсихотики, психотропные препараты, предназначенные в основном для лечения психотических расстройств; их традиционное название — нейролептики.

Термин «нейролептики» (др.-греч. νευρον — нерв, нервная система; др.-греч. ληψη — удержание) часто используют как название антипсихотических препаратов первого поколения (примерно 1950—1970 годы). Термин был предложен в 1967 году, когда разрабатывалась классификация первых психотропных средств. Название связано с развитием нейролептического синдрома (характерных неврологических и психических побочных эффектов) вследствие приема антипсихотиков. Таким образом, понятие «нейролептическое средство» относится в первую очередь к препаратам, которые не только имеют выраженную антипсихотическую активность, но и способны часто вызывать экстрапирамидную симптоматику. Первоначально даже считалось, что развитие антипсихотического эффекта невозможно без появления экстрапирамидных расстройств и что терапевтический эффект можно соотносить и замерять по выраженности этих неврологических побочных эффектов. Препараты нового ряда (клозапин, рисперидон, оланзапин, кветиапин и др.), называющиеся атипичными антипсихотиками, вызывают характерные для типичных нейролептиков побочные действия значительно реже.

Ранее антипсихотики назывались также «большими транквилизаторами» (major tranquilizers), или «атарактиками» (ataractics), по причине вызываемого ими выраженного седативного, снотворного и транквилизирующе-противотревожного эффекта и специфического состояния безразличия к внешним стимулам («атараксии»). Это название вышло из употребления, поскольку седативным и снотворным эффектом обладают не все антипсихотики, а некоторые из них, напротив, даже обладают активирующим, растормаживающим и энергизирующим действием, особенно заметным в малых дозах.

Самый первый нейролептик — хлорпромазин (аминазин), который синтезировался как антигистаминный препарат в 1950; его эффективность была обнаружена в 1952 году, при проведении предварительных испытаний; вышел на рынок и широко применялся с 1953 года для усиления наркоза и как успокаивающее средство, в том числе при шизофрении. В качестве нейролептического препарата применялся также алкалоид резерпин, который затем уступил место более эффективным препаратам в связи с его относительно низкой антипсихотической активностью.

Первый из атипичных антипсихотиков — клозапин (азалептин) — был разработан в 1960 году; большинство других атипичных антипсихотиков разработаны в 1990-х. В соответствии с последними данными, разделение антипсихотиков на типичные и атипичные, основывающееся на их фармакологическом действии, возможно, стоит пересмотреть, так как атипичные нейролептики в значительной степени различаются по принципу действия, эффективности и побочным эффектам.

Основным свойством антипсихотиков является способность эффективно влиять на продуктивную симптоматику (бред, галлюцинации ипсевдогаллюцинации, иллюзии, нарушения мышления, расстройства поведения, психотические возбуждение и агрессивность, мания). Помимо этого, антипсихотики (в особенности атипичные) часто назначаются для лечения депрессивной и/или негативной, т. н. дефицитарной симптоматики (апато-абулии, эмоционального уплощения, аутизма, десоциализации и др.). Тем не менее, в некоторых источниках высказывается сомнение относительно способности этих средств влиять на дефицитарную симптоматику изолированно от продуктивной: исследований по эффективности атипичных антипсихотиков действовать на преобладающую негативную симптоматику выполнено не было. Предполагается, что они устраняют лишь так называемую вторичную негативную симптоматику, благодаря редукции бреда и галлюцинаций у психотических больных, редукции лекарственного паркинсонизма при переводе с типичного нейролептика на атипичный или редукции депрессивной симптоматики.

Распространено применение атипичных антипсихотиков и при биполярной депрессии. Частая практика назначения малых доз «больших» антипсихотиков (трифлуоперазин, перфеназин, флупентиксол и т. п.) или «мягких», «малых» антипсихотиков (тиоридазин, алимемазин и т. п.) при невротических и тревожных расстройствах, паническом расстройстве, фобиях является необоснованной, поскольку специфическое противотревожное, антипаническое и антифобическое действие этих препаратов не подтверждено рандомизированными контролируемыми исследованиями.

Все известные сегодня антипсихотики обладают общим механизмом антипсихотического действия, поскольку снижают передачу нервных импульсов в тех системах мозга, гдепередатчиком нервных импульсов является дофамин. При этом снижение передачи нервных импульсов в дофаминовых системах мезолимбической области мозга является необходимым условием антипсихотического действия, под которым подразумевается снятие продуктивной симптоматики (бреда, галлюцинаций и т. п.). А вот снижение передачи нервных импульсов в нигростриальной (экстрапирамидной) системе и в тубероинфундибулярной системе гипоталамус — гипофиз является вредным и нежелательным эффектом, ответственным за экстрапирамидные побочные явления (паркинсонизм, акатизию, дистонию, тризм челюстей, слюнотечение, острую и позднюю дискинезию), наблюдаемые более чем в 60% случаев при лечении типичными антипсихотиками, и повышение уровня пролактина в крови, которое может обусловливать ряд других побочных эффектов (галакторею,гинекомастию, нарушения менструального цикла, половые дисфункции, депрессию, повышенный риск остеопороза, риск развития онкологической патологии, бесплодия, возникновенияопухоли гипофиза). Действуя на гипоталамус, нейролептики тормозят также секрецию кортикотропина и соматотропного гормона. Снижение передачи импульсов в дофаминовых нейронах триггерной зоны и рвотного центра обеспечивает противорвотное действие, свойственное многим антипсихотикам.

Нейролептики угнетают дофаминергическую передачу также и в мезокортикальной системе. Считается, что снижение уровня дофамина в мезокортикальной области приводит к возникновению таких симптомов шизофрении, как негативные расстройства (сглаживание аффекта, апатия, бедность речи, ангедония, десоциализация и др.) и когнитивные нарушения (дефициты внимания, рабочей памяти, исполнительных функций); блокада дофаминовых рецепторов в мезокортикальном пути может при длительной терапии типичными антипсихотиками приводить к усилению негативных расстройств, угнетение дофаминергической передачи приводит также к усилению когнитивной дисфункции, нарушению высших интегративных функций мозга.

Для всех современных антипсихотиков характерен феномен так называемого «антипсихотического порога», ниже которого антипсихотическое действие не реализуется и проявляются лишь неспецифические эффекты — снотворный, седативный и противотревожный, либо же, напротив, активирующий и растормаживающий, а также противорвотный. Для антипсихотического действия необходима блокада дофаминергической активности не менее чем на 65% (в первую очередь рецепторов D2-типа); повышение пролактина возникает при блокаде 72% и более рецепторов; экстрапирамидные расстройства — при блокаде 78% и более.

Блокада α1-адренорецепторов нейролептиками приводит к снижению артериального давления, ортостатической гипотонии, явлениямвазодилатации, развитию головокружения, сонливости; H1-гистаминовых — к гипотензии, росту потребности в углеводах и увеличению массы тела, седации.

С блокадой ацетилхолиновых рецепторов связаны антихолинергические побочные эффекты некоторых антипсихотиков: возможность когнитивных нарушений, сухость во рту, запоры, нарушение аккомодации, повышение внутриглазного давления, увеличение частоты сердечных сокращений.

Блокада 5-HT1А рецепторов обуславливает антидепрессивный и анксиолитический (противотревожный) эффект некоторых нейролептиков; блокада 5-HT2А — предотвращение экстрапирамидных расстройств.

Влиянием антипсихотиков на липидный обмен при высокой лекарственной нагрузке обусловлен значительный риск возникновения сердечно-сосудистых заболеваний, риск инфаркта миокарда и инсульта; дислипидемия и резкое повышение массы тела при приёме антипсихотиков могут провоцировать также возникновение сахарного диабета 2-го типа. Особенно высок риск сердечно-сосудистых нарушений у пациентов, получающих комбинированную терапию типичными и атипичными нейролептиками. Атипичные антипсихотики с большей вероятностью могут вызывать инсульт и сахарный диабет, чем типичные, и вызывают бо́льшую прибавку массы тела по сравнению с галоперидолом. У пожилых людей антипсихотики вызывают возрастание риска пневмонии на 60%.

Группа типичных антипсихотиков воздействует в основном на дофаминовые рецепторы и блокирует, как правило, 75—80% D2-рецепторов, что при лечении психозов является избыточным; группа атипичных влияет на метаболизм дофамина в меньшей степени, в большей — на метаболизм серотонина и других нейротрансмиттеров; соответственно, они в меньшей степени вызывают экстрапирамидные нарушения, а также негативную симптоматику и нейрокогнитивный дефицит.

В некоторых исследованиях у пациентов, принимающих антипсихотики, отмечалось снижение негативной симптоматики, уменьшение нейрокогнитивного дефицита. Предполагалось, что это может происходить за счёт частичного агонизма по отношению к дофаминовым рецепторам, либо за счёт сродства к серотониновым, либо же за счёт быстрого высвобождения D2-рецепторов, либо за счёт блокады пресинаптических D2/3-рецепторов. В ряде источников такое мнение высказывалось относительно рисполепта (рисперидона), в других — относительно абилифая (арипипразола), относительно амисульприда (солиана), клозапина (азалептина) или кветиапина (сероквеля). Мета-анализ 2005 года говорил о преимуществеатипичных препаратов над галоперидолом. Однако, согласно новейшим данным, проверки серотониновая гипотеза не выдерживает.

К тому же, как указывают некоторые обозреватели положительный когнитивный эффект, приписываемый лишь новым лекарствам, отмечался в небольших исследованиях, спонсируемых корпорациями. В то же время крупное изучение когнитивного эффекта в рамках независимого исследования CATIE неожиданно показало, что и галоперидол, и новые средства дают одинаковый и небольшой эффект в снижении негативной симптоматики. А в исследовании 2007 года было показано, что улучшенные показатели могут возникать из-за приспособления пациентов к повторяющимся тестам, представляя собой эффект обучения (англ. practice effect).

Вопрос о воздействии антипсихотиков 1 и 2 поколения на когнитивную сферу остаётся спорным; для создания адекватных методов измерения когнитивных показателей при шизофрении и согласованного поиска терапевтических методов Университетом Калифорнии совместно с NIMH создан проект MATRICS (англ. Measurement and Treatment Research to Improve Cognition in Schizophrenia, «Исследования методов измерения и терапии для улучшения когнитивной сферы при шизофрении»).

К группе атипичных антипсихотиков относятся клозапин, оланзапин, рисперидон, кветиапин, амисульприд, зипразидон, сертиндол, арипипразол и др.

Среди типичных антипсихотиков выделяют:

  1. Седативные (непосредственно после приема оказывающие затормаживающий эффект): левомепромазин, хлорпромазин, промазин, хлорпротиксен, алимемазин, перициазин и др.

  2. Инцизивные, то есть с мощным глобальным антипсихотическим действием: галоперидол, зуклопентиксол, пипотиазин, тиопроперазин, трифлуоперазин, флуфеназин.

  3. Дезингибирующие, то есть обладающие растормаживающим, активирующим действием: сульпирид, карбидин и др.

Согласно другой классификации, можно выделить:

  1. Фенотиазины и другие трициклические производные:

    • с простой алифатической связью (хлорпромазин, левомепромазин, промазин, алимемазин), обладают свойством мощно блокироватьадренорецепторы и ацетилхолиновые рецепторы, выраженным седативным, умеренным антихолинергическим действием и умеренной способностью вызывать экстрапирамидные расстройства;

    • с пиперидиновым ядром (перициазин, пипотиазин, тиоридазин), обладают средним антипсихотическим действием, умеренно или слабо выраженными экстрапирамидными и нейроэндокринными побочными эффектами, выраженным антихолинергическим действием и умеренным седативным;

    • с пиперазиновым ядром (трифлуоперазин, этаперазин, френолон, тиопроперазин, перфеназин, прохлорперазин, тиопроперазин, флуфеназин), сильно блокируют дофаминовые рецепторы, слабо — адренорецепторы и ацетилхолиновые; слабо выраженное седативное и антихолинергическое действие, сильно выраженная способность вызывать экстрапирамидные побочные эффекты.

  2. Производные тиоксантена (зуклопентиксол, флупентиксол, хлорпротиксен), действие которых примерно аналогично фенотиазинам с пиперидиновым ядром.

  3. Замещённые бензамиды (амисульприд, сульпирид, сультоприд, тиаприд), действие аналогично фенотиазинам с пиперидиновым ядром.

  4. Производные бутирофенона (бенперидол, галоперидол, дроперидол, трифлуперидол), действие примерно аналогично фенотиазинам с пиперазиновым ядром.

  5. Производные дибензодиазепина (кветиапин, клозапин, оланзапин).

  6. Производные бензизоксазола (рисперидон).

  7. Производные бензизотиазолилпиперазина (зипразидон).

  8. Производные индола (дикарбин, сертиндол).

  9. Производные пиперазинилхинолинона (арипипразол).

Приём антипсихотиков может приводить, вследствие развития дофаминовой гиперчувствительности, к симптомам поздней дискинезии и симптомам психоза, утяжеляющим течение основного расстройства. Развитие так называемых поздних психозов (психозов дофаминовой сверхчувствительности, «психозов отдачи») наблюдалось, вследствие возникновения гиперчувствительности дофаминовых рецепторов или повышения их плотности, у пациентов, длительное время принимавших мощные дофамин-блокирующие нейролептики пациентами в период ремиссии между психозами либо по поводу аффективных нарушений или неврологических расстройств. Оно могло происходить как на фоне употребления препарата, так и при его отмене, уменьшении дозировки или переходе на антипсихотик, более слабо связывающийся с дофаминовыми рецепторами. Высказывается мнение, что длительная антипсихотическая терапия может сделать некоторых пациентов более подверженными психозу, чем при естественном течении заболевания; учащение рецидивов психоза и возникновение резистентности в некоторых случаях связывают именно с длительным приёмом антипсихотиков. Данное мнение вызывало возражения и подвергалось критике.

Наблюдается также нейролептический дефицитарный синдром (Neuroleptic Induced Deficit Syndrome, NIDS). Этот побочный эффект отмечается преимущественно у пациентов, принимающих типичные нейролептики в высокой дозе. По данным на 2005 год, нейролептический дефицитарный синдром встречается примерно у 80% пациентов, принимающих типичные антипсихотики.

Плацебо-контролируемые исследования трёх групп макак, получавших в течение 17—27 месяцев галоперидол либо оланзапин в терапевтической дозировке, говорят о значительном снижении веса и объёма мозга вследствие приёма нейролептиков, достигающем 8—11% и связанном со снижением объёмов как серого, так и белого вещества в ряде областей. Снижение объёма серого вещества оказалось вызвано преимущественно потерей глиальных клеток, в первую очередь астроцитов (до 20% в париетальной области) и олигодендроцитов (до 11%), при этом отмечено увеличение плотности расположения нейронов, общее число которых не изменилось. За публикациями последовали обвинения фармакологических компаний в том, что действие их медикаментов не было должным образом проверено на животных моделях перед выводом лекарств на рынок.

Исследователь Нэнси Андреасен полагает, что ускоренная потеря серого вещества у пациентов, получающих повышенное количество антипсихотиков, говорит о негативном влиянии лекарств и что приём нейролептиков приводит к постепенной атрофии префронтальной коры. Такая позиция вызывает критику многих других исследователей, в том числе Фуллера Тори.

В 2010 году исследователями J. Moncrieff и J. Leo был опубликован систематизированный обзор исследований магнитно-резонансных изображений головного мозга, осуществлённый в целях сравнения мозговых изменений у пациентов, принимавших антипсихотики, и пациентов, их не принимавших. 14 из 26 исследований, включая наиболее обширные, показали уменьшение общего объёма головного мозга, объёма серого вещества или увеличение объёма полостей, заполненных цереброспинальной жидкостью, на протяжении курса лечения. Среди 21 исследований пациентов, не принимавших антипсихотики или принимавших их лишь в малых дозах, пять указывали на различия с контрольной группой; однако никаких изменений объёма мозга не было обнаружено в результате трёх исследований групп пациентов, не принимавших препараты, невзирая на длительную историю болезни. По мнению авторов обзора, мозговые изменения, традиционно связываемые с патофизиологическими механизмами при шизофрении, могут быть вызваны приёмом антипсихотических средств.

Ведутся разработки новых антипсихотических лекарств, в том числе не связанных с блокадой D2-рецепторов. Надежды возлагаются на агонисты метаботропных глутаматных рецепторов, которые еще не одобрены FDA, но демонстрируют антипсихотическую эффективность в клинических испытаниях.

Одной группой исследователей заявлено об антипсихотическом действии каннабидиола, естественного компонента каннабиса.

Loading

Календарь

«  Сентябрь 2019  »
ПнВтСрЧтПтСбВс
      1
2345678
9101112131415
16171819202122
23242526272829
30

Архив записей

Друзья сайта

  • Заказать курсовую работу!
  • Выполнение любых чертежей
  • Новый фриланс 24