Центральный Дом Знаний - Атипичные антипсихотики

Информационный центр "Центральный Дом Знаний"

Заказать учебную работу! Жми!



ЖМИ: ТУТ ТЫСЯЧИ КУРСОВЫХ РАБОТ ДЛЯ ТЕБЯ

      cendomzn@yandex.ru  

Наш опрос

Я учусь (закончил(-а) в
Всего ответов: 2656

Онлайн всего: 1
Гостей: 1
Пользователей: 0


Форма входа

Логин:
Пароль:

Атипичные антипсихотики

стр.: 1  2

Атипичные антипсихотики (атипичные нейролептики), новый класс препаратов, самое общее отличие которого от классических (типичных) антипсихотиков заключается в более низкой степени сродства к дофаминовым D2-рецепторам и наличии мультирецепторного профиля связывания (сродства к рецепторам других типов); этим обусловлены их фармакологические свойства, делающие их более «мягкими», в общем случае более легко переносимыми препаратами.

Согласно распространённому представлению, основные различия типичных и А.а. заключаются в том, что последние не вызывают или редко вызывают экстрапирамидные нарушения. Однако отмечаются и другие характерные для атипичных нейролептиков особенности: значительно меньшая вероятность повышения пролактина (гиперпролактинемии), возникновения так называемого NIDS (нейролептик-индуцированного дефицитарного синдрома) и нейролептической депрессии, положительное влияние на негативную симптоматику и когнитивные нарушения.

Основное действие типичных антипсихотиков связывают преимущественно с их антагонизмом к D2-рецепторам дофамина и снижением нейротрансмиссии в различных дофаминергических системах: антипсихотики угнетают дофаминергическую передачу не только в мезолимбическом нервном пути, но также и в нигростриарном, тубероинфундибулярном и мезокортикальном. Со снижением активности мезолимбических дофаминергических нейронов связывают способность этих препаратов редуцировать психотическую симптоматику, с угнетением дофамина в нигростриарном пути — экстрапирамидные побочные эффекты. Действие типичных нейролептиков на тубероинфундибулярный путь вызывает нейроэндокринные нарушения, в том числе гиперпролактинемию, а угнетение дофамина в мезокортикальном пути  и в лобной области коры головного мозга приводит к усилению негативных расстройств (нарастанию апатии, безынициативности), усилению когнитивной дисфункции, возникновению или ускорению прогрессирования дефекта. Особенностью же действия атипичных антипсихотиков является их селективное действие на мезолимбическую дофаминергическую передачу — при минимальном влиянии на нигростриарный путь и тубероинфундибулярный, что снижает вероятность экстрапирамидных, эндокринных и психических побочных эффектов.

Кроме того, для большинства атипичных нейролептиков характерен антагонизм к серотониновым рецепторам второго типа 5-HT2, объясняющий, по мнению некоторых исследователей, влияние (впрочем, недостаточно доказанное) на негативную симптоматику (эмоциональную тупость, безразличие, асоциальность и т. п.) и нарушения мышления. Между серотонином и дофамином существуют реципрокные взаимоотношения, и блокада 5-HT2-рецепторов вызывает высвобождение дофамина в префронтальной коре (любопытно отметить, что психодислептики, например псилоцибин, являются мощнейшими агонистами 5-HT2-рецепторов, то есть оказывают эффект, противоположный атипичным антипсихотикам).

Существуют и другие механизмы, объясняющие характерное для атипичных нейролептиков терапевтическое действие и сравнительно невысокий риск возникновения побочных эффектов. Так, амисульприд (солиан) в низких дозах избирательно блокирует пресинаптическиедофаминовые рецепторы, активизируя высвобождение дофамина; в высоких дозах он является эффективным антагонистом постсинаптических дофаминовых рецепторов. Для арипипразола (абилифая) свойствен частичный агонизм к дофаминовым рецепторам: он выступает как функциональный антагонист в мезолимбическом дофаминовом пути, где повышенный уровень дофамина, по мнению исследователей, обуславливает развитие продуктивных симптомов (бреда и галлюцинаций), но является функциональным агонистом в мезокортикальном пути, где снижение активности дофамина, по-видимому, обуславливает развитие негативной симптоматики и когнитивных нарушений.

Отсутствие или малую вероятность возникновения экстрапирамидной симптоматики при приёме атипичных нейролептиков объясняют также низким уровнем связывания этих препаратов с D2-рецепторами в терапевтических дозировках: у пациентов, у которых уровень связывания остаётся ниже 75%, экстрапирамидные нарушения не возникают. К примеру, уровень связывания D2-рецепторов клозапина (азалептина) в терапевтических дозах находится в пределах 20—67%. В других случаях низкую вероятность возникновения экстрапирамидных расстройств объясняют высокой степенью сродства к 5-НТ2-рецепторам (при отсутствии чрезмерной блокады D2-рецепторов в терапевтических дозах).

Отмечаемые часто различия в действии типичных и атипичных нейролептиков не являются абсолютными. В классе типичных антипсихотиков можно отметить средства, при приёме которых редко возникают экстрапирамидные нарушения, — например, перициазин (неулептил), тиоридазин (сонапакс); для таких атипичных антипсихотиков, как рисперидон(рисполепт), оланзапин (зипрекса) и зипрасидон (зелдокс), характерен риск экстрапирамидных нарушений, возрастающих при повышении дозы. Рисперидон же блокирует D2рецепторы гипоталамуса и вызывает гиперпролактинемию даже в большей степени, чем классические антипсихотики; нередко вызывает повышение пролактина и амисульприд; повышение пролактина при приёме зипрасидона, оланзапина возможно лишь в редких случаях.

В целом класс атипичных нейролептиков характеризуется немалыми различиями, касающимися как механизма действия, так и терапевтической эффективности и побочных действий; можно встретить мнение, что разделение антипсихотиков на типичные и атипичные, вероятно, стоит пересмотреть. Некоторые из нейролептиков (флупентиксол, тиоридазин) одни авторы относят к классическим препаратам, другие — к атипичным. Нет единства мнений и по поводу отнесения к той или иной группе сульпирида (эглонила).

Обладая значительно лучшей переносимостью, чем традиционные антипсихотики, и при этом нередко столь же эффективно купируя психозы, атипичные нейролептики, тем не менее, чаще способны индуцировать метаболические нарушения, приводящие к возникновению ожирения, сахарного диабета, сердечно-сосудистых заболеваний.

Риск ожирения и метаболических нарушений (гипергликемии, дислипидемии) среди всех атипичных антипсихотиков в наибольшей мере характерен для клозапина и оланзапина, в несколько меньшей мере (умеренный риск) для рисперидона и кветиапина. Риск острых экстрапирамидных расстройств наиболее присущ рисперидону (в тех случаях, когда он применяется в высоких дозах), риск повышения пролактина — рисперидону и амисульприду, риск удлиненияинтервала QT — зипрасидону и сертиндолу. Сонливость особенно характерна для клозапина и кветиапина,ортостатическая гипотония и тахикардия — для клозапина и в меньшей мере (умеренный риск) для рисперидона и кветиапина, антихолинергические побочные эффекты — для клозапина и в меньшей мере (умеренный риск) для оланзапина.

Длительное время считалось, что невозможно создать мощный антипсихотик без выраженного влияния на моторные функции и что, таким образом, способность этих средств купировать психозы неизбежно связана с их неврологическими побочными эффектами. Однако в 1968 году был синтезирован препарат клозапин, при применении которого риск возникновения экстрапирамидных побочных эффектов оказался значительно ниже, а эффективность в отношении резистентной симптоматики — выше. Впрочем, через некоторое время обнаружилось, что при применении клозапина возможно развитие тяжелых осложнений, и основной целью исследователей стал синтез препаратов, равных по эффективности клозапину, но более безопасных. Были получены новые средства, которые, невзирая на большую химическую и фармакологическую гетерогенность, получили общее название атипичных антипсихотических препаратов в связи с низким риском возникновения побочных неврологических нарушений.

Сам же клозапин был изъят из оборота в связи с относительно частыми случаями смертей от агранулоцитоза; в 1990 году он был возвращён в клиническую практику по причине его уникальных свойств, но с указанием на необходимость контроля картины крови в ходе лечения. Выяснилось, что клозапин эффективно влияет не только на продуктивные симптомы шизофрении (бред, галлюцинации, подозрительность, нарушения мышления), но и на негативные, не вызывая при этом обострения продуктивной симптоматики, в отличие от классических антипсихотиков, которые в малых дозах (к примеру, галоперидол или трифлуоперазин) также могут оказывать растормаживающее действие и положительно влиять на негативные расстройства, а в высоких дозах сами индуцируют вторичную негативную симптоматику. Эти же свойства характерны и для других атипичных антипсихотиков.

Атипичные нейролептики не менее эффективны, чем типичные, при лечении продуктивной (галлюцинаторно-бредовой) симптоматики, но, по мнению российских авторов, различаются между собой по профилю психотропного действия — действия на те или иные преобладающие в структуре расстройства синдромы. Эту точку зрения не разделяют западные авторы.

К примеру, российскими авторами высказывается мнение, что при равной общей антипсихотической эффективности для клозапина и оланзапина характерно несколько более выраженное глобальное (инцизивное) антипсихотическое действие, а для рисперидона и амисульприда — избирательное (антибредовое и антигаллюцинаторное).

Существует утверждение, основанное на данных западных исследований, что атипичные антипсихотики часто оказываются эффективными у пациентов, резистентных к терапии типичными антипсихотиками. Однако исследования, подтверждающие это предположение, имели целый ряд методологических недостатков. В достаточной мере доказана лишь высокая эффективность клозапина при резистентных формах шизофрении, но не других атипичных нейролептиков.

Согласно результатам многих исследований, А.а. эффективно воздействуют на негативную симптоматику. Тем не менее, их влияние на негативные симптомы значительно менее выражено, чем воздействие на продуктивную симптоматику.

В некоторых источниках высказывается сомнение относительно способности А.а. влиять на негативные расстройства изолированно от продуктивных, так как эффективность А.а. при преобладании негативной симптоматики доказана не была.

Возможно, что атипичные нейролептики устраняют лишь так называемую вторичную негативную симптоматику благодаря своему антипсихотическому действию (редукции бреда и галлюцинаций у психотических больных), благодаря исчезновению экстрапирамидных нарушений при переводе с типичного нейролептика на атипичный, редукции депрессивной симптоматики, редкости развития затормаживающего действия и нейролептической депрессии.

Существует мнение, что у пациентов с первичной негативной симптоматикой наиболее эффективно применение амисульприда, но это мнение нуждается в дальнейшем подтверждении.

Типичные антипсихотики в обычных дозах не обнаруживают благоприятного влияния на когнитивные функции при шизофрении: их склонность к развитию побочных эффектов, таких как экстрапирамидные расстройства, может ещё более усилить нейрокогнитивные нарушения. Кроме того, антихолинергические препараты, обычно используемые для лечения экстрапирамидных расстройств, ухудшают познавательные способности, особенно функцию памяти. Существуют данные в пользу того, что пациенты, принимающие атипичные антипсихотики, показывают лучшие когнитивные результаты, чем пациенты, принимающие классические антипсихотики.

С другой стороны, исследования в пользу благоприятного когнитивного эффекта атипичных нейролептиков обнаруживают определённые методологические недостатки, а сравнительные исследования действия на когнитивные функции типичных нейролептиков (в низких дозах) и атипичных нейролептиков не выявили существенных различий, при этом оказавшись методологически более безупречными. В исследовании 2007 года было показано, что улучшенные показатели могут возникать из-за приспособления пациентов к повторяющимся тестам, представляя собой эффект обучения (англ. practice effect).

Антихолинергические свойства некоторых атипичных нейролептиков (в первую очередь клозапина) и антигистаминные свойства некоторых из этих препаратов могут оказывать неблагоприятное влияние на состояние когнитивных функций. Кроме того, терапевтическому воздействию антипсихотиков на когнитивные симптомы может препятствовать их способность блокировать значительное количество D2-рецепторов, а также антагонизм к α1-адренорецепторам: в первую очередь это касается типичных нейролептиков и рисперидона, если они используются в дозах, достаточных для терапии психопродуктивных расстройств. Амисульприд в низких дозах является парциальным агонистом/антагонистом: он повышает сниженную в префронтальной коре дофаминовую активность и, таким образом, может способствовать редукции когнитивных симптомов. Однако в высоких дозах, выступая как антагонист D2-рецепторов, амисульприд приводит к усилению когнитивных нарушений. Арипипразол (абилифай), являясь регулятором дофаминовой активности (парциальным агонистом/антагонистом на всём диапазоне терапевтических доз), воздействует на когнитивные функции, вероятно, наиболее благотворно.

Считается, что антидепрессивный эффект некоторых нейролептиков обусловлен блокадой 5-HT1А-рецепторов. По данным опубликованного в 2009 году в журнале The Lancetметаанализа, охватившего 150 двойных слепых исследований, амисульприд, клозапин, оланзапин и арипипразол оказались значительно эффективнее, чем типичные антипсихотики, в способности редуцировать депрессивную симптоматику, в то время как у рисперидона этого превосходства выявить не удалось.

Двухлетнее репрезентативное клиническое исследование показало, что при длительном применении А.а. (нейролептики 2-го поколения) приводят к постоянному снижению депрессивной симптоматики (измеряемой по шкалам PANSS-D и CDSS) в значительной степени. При этом разницы в антидепрессивном воздействии между изучаемыми препаратами (оланзапином, кветиапином, рисперидоном и зипрасидоном) выявлено не было. Согласно данным другого исследования (рандомизированное неслепое испытание продолжительностью 4 мес.), кветиапин превосходил рисперидон по влиянию на выраженность депрессивной симптоматики.

Тем не менее, повышение уровня пролактина при терапии некоторыми А.а. предположительно может приводить к развитию депрессивных нарушений, враждебности и тревоги. У пациентов с индуцированной типичными нейролептиками гиперпролактинемией нередко наблюдались эмоционально-личностные расстройства, раздражительность, снижение настроения, нарушения сна. По-видимому, те же нарушения могут возникнуть при лечении рисперидоном и такими нетипичными нейролептиками 1-го поколения, как сульпирид и амисульприд. По данным М. Иванова и соавт. (2009), гиперпролактинемия, индуцируемая нейролептиками, связана с высоким риском развития негативной симптоматики, депрессии, расстройств сна и тревоги.

По данным опубликованного в 2009 году мета-анализа, оланзапин, рисперидон и сертиндол демонстрировали в некоторых длительных исследованиях значительное превосходство противорецидивной эффективности в сравнении с классическими антипсихотиками; в случаях амисульприда, арипипразола и клозапина значимого различия по сравнению с типичными антипсихотиками выявлено не было.

Другой мета-анализ, опубликованный в 2005 году, тоже обнаружил значительное превосходство некоторых из А.а. в сравнении с типичными, редуцировавшими частоту рецидивов лишь на 1/3: столь низкий показатель, вероятно, следует объяснить плохим комплайенсом по причине тяжёлых побочных эффектов типичных антипсихотиков. При применении типичных нейролептиков пациенты зачастую нарушают рекомендованный режим амбулаторной терапии, что приводит к быстрому развитию рецидива.

Клозапин характеризуется высокой степенью седации; оланзапину и кветиапину присущ умеренный седативный эффект. Рисперидон, амисульприд, зипрасидон и арипипразол характеризуются слабо выраженным седативным эффектом, сертиндол — практически полным отсутствием седации.

В начальном периоде терапии седативный эффект может быть полезным и желаемым результатом у пациентов, страдающих бессонницей, однако долговременная седация способна привести к дистрессу, стать потенциально опасной по причине возможных нарушений суждений, мышления и моторных навыков. Седация может ошибочно трактоваться как негативная симптоматика шизофрении, приводить к ухудшению когнитивного и социального функционирования и к уменьшению возможностей психологической реабилитации пациентов.

Сонливость — очень частый побочный эффект ряда атипичных (клозапин, рисперидон, оланзапин, кветиапин) антипсихотиков. Данный эффект обусловлен, по-видимому, блокадойгистаминовых, дофаминовых и адренорецепторов. Сильнее всего сонливость обычно выражена в начале лечения, при длительном приёме она обычно несколько ослабевает. При наличии у пациента возбуждения этот побочный эффект можно считать скорее терапевтическим, но в дальнейшем выраженная сонливость, особенно дневная, и чрезмерная продолжительность ночного сна становятся помехой для общения, профессиональной деятельности и активного отдыха. Бороться с сонливостью можно снижением дозировки препарата, приёмом суточной дозы на ночь или сменой препарата. Медикаментозное лечение данного побочного эффекта разработано слабо, сравнительно безопасным средством считается кофеин.

Клозапин вызывает сонливость, нередко выраженную и упорную, очень часто. Нередко её вызывает и кветиапин, притом в наиболее низких дозах (100—200 мг/сут). Оланзапин вызывает сонливость реже, и эффект её дозозависим; дозозависим он и у рисперидона: в обычных дозах (< 6 мг/сут) вероятность сонливости меньше, чем у других атипичных (оланзапин, клозапин, кветиапин) и типичных антипсихотиков.

продолжение

Loading

Календарь

«  Сентябрь 2019  »
ПнВтСрЧтПтСбВс
      1
2345678
9101112131415
16171819202122
23242526272829
30

Архив записей

Друзья сайта

  • Заказать курсовую работу!
  • Выполнение любых чертежей
  • Новый фриланс 24