Центральный Дом Знаний - Человек и бактериальный мир:проблемы взаимодействия

Информационный центр "Центральный Дом Знаний"

Заказать учебную работу! Жми!



ЖМИ: ТУТ ТЫСЯЧИ КУРСОВЫХ РАБОТ ДЛЯ ТЕБЯ

      cendomzn@yandex.ru  

Наш опрос

Я учусь (закончил(-а) в
Всего ответов: 2656

Онлайн всего: 1
Гостей: 1
Пользователей: 0


Форма входа

Логин:
Пароль:

Человек и бактериальный мир:проблемы взаимодействия

ЧЕЛОВЕК И БАКТЕРИАЛЬНЫЙ МИР: ПРОБЛЕМЫ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ

И. Л. Андреев

Невидимое и таинственное бактериальное "подполье" человеческого организма и тотальная населенность микробами окружающей его орга­нической и неорганической среды вызывают у подавляющего большинства людей брезгливость, безотчетный страх, а иногда панический ужас. Предлог для этого есть: вне нас - галактика кос­мическая, внутри нас - столь же неисчерпаемая и таинственная микробиологическая галактика, имеющая свои трудно уловимые пространствен­но-временные параметры. Такие эмоции обычно забивают желание понять неизбежного бактери­ального "двойника" своего организма, от которо­го, как от собственной тени в солнечный день, нельзя избавиться. И надо постараться (благо ме­дицинские и информационные технологии не­уклонно расширяют такие возможности) нала­дить со своей микрофлорой взаимоприемлемый "диалог". Разумеется, для этого необходимо вый­ти за рамки дремучей микробофобии как веково­го предрассудка, до сих пор обладающего в обы­денном сознании силой неотвязного мифа, и взглянуть на проблемы патологических состоя­ний организма, обусловленных неблагополучной бактериологической ситуацией.

Бактерии - первые живые существа нашей планеты. Они появились на Земле, как минимум, 3.5 млрд. лет назад. Человеку современного типа всего около 35 тыс. лет. Мы моложе микробов в миллион раз. Очевидно, они играли некую кон­структивную и неизвестную Чарльзу Дарвину роль в процессе образования видов на нашей пла­нете, который извне и изнутри всех без исключе­ния органических форм буквально окутан и про­низан бактериальной "атмосферой". Как пишет член-корреспондент РАН В.В. Малахов, "мы не должны забывать, что в каждой клеточке нашего тела живут крошечные потомки древних окси-фильных бактерий, которые прокрались в орга­низм наших далёких предков 2 млрд. лет назад и продолжают существовать в нас, сохраняя соб­ственные гены и свою особую биохимию" [1]. По­этому относиться к микроорганизмам как к заве­домо заклятым врагам человечества, по меньшей мере, несправедливо, а в принципе неверно и бо­лее того - пагубно.

Микрофлора - неотъемлемый компонент су­ществования растений, животных и человече­ства, всей окружающей человека внешней среды и внутренней среды его организма. Жизнь без ак­тивного участия бактерий невозможна так же, как без пищи, воды, воздуха, гравитации. Даже пребывание в невесомости, судя по многолетним исследованиям ученых Института медико-биоло­гических проблем РАН и Научно-исследователь­ского испытательного института военной меди­цины МО РФ, не влияет на генетические структу­ры бактерий [2]. Космонавты, длительное время находившиеся в космосе, совершив посадку, с трудом приспосабливают свою обеднённую в за­мкнутом пространстве космической станции мик­рофлору к земным условиям. Это относится так­же к морякам-подводникам и водолазам, долго работающим на больших глубинах [3]. Живот­ные, лишённые в экспериментах собственной микрофлоры, мало жизнеспособны и быстро умирают. Необходимые организму бактерии, ко­торые поддерживают тонус и баланс с патогенными микробами, обеспечивают процесс переваривания пищи и извлечения из неё полезных веществ. Имен­но бактерии, обладающие в максимально прими­тивном варианте функциями, в принципе анало­гичными эндокринной, иммунной и нервной си­стемам регуляции жизнедеятельности людей, обусловливают блокирование либо пуск, а также течение патологических процессов. От нормальной микрофлоры зависит здоровье человека, го-меостаз макроорганизма "хозяина", его энергети­ческий и адаптационный потенциал, включая психологический статус и поведение.

Как утверждает академик РАМН В.И. По­кровский, медицинская наука и клиническая практика стремительно накапливают данные о роли микроорганизмов в патогенезе целого ряда соматических болезней, в том числе атеросклеро­за [4]. По мнению германских медиков, патоген­ные микроорганизмы являются причиной более 20% инфарктов и инсультов, не говоря о многих других болезнях.

Микробы в известном смысле регулируют не только состояние здоровья, но и поведение лю­дей. Поэтому есть смысл налаживать с ними вза­имовыгодные отношения, а не громить их всех без разбора по любому, подчас не стоящему того поводу, тяжёлой артиллерией всё более мощных и разнообразных синтетических антибиотиков. Количество бактерий в теле человека на один-два порядка превышает число соматических клеток макроорганизма. Бактерии, населяющие орга­низм и кожные покровы человека, составляют от 3 до 5% веса его тела. Этот "рассеянный" по всему телу физиологический орган является эволюци­онным предшественником и индикатором состоя­ния практически всех функциональных систем организма.

Увидев на титульном листе проспекта Инсти­тута эколого-технологических проблем лозунг: "Уничтожим всех микробов!", я вспомнил пре­красный рассказ Василия Шукшина "Микро­скоп". Его герой, любознательный деревенский житель Андрей Ерин, тайком от жены купил на приготовленные для приобретения детской одеж­ды деньги микроскоп и искренне ужаснулся, об­наружив, что всё вокруг буквально наполнено этими жуткими, невидимыми простым глазом ко­варными смертоносными тварями, которых нель­зя зацепить даже специально заточенной тоню­сенькой проволочкой. Его особенно возмутило, что учёные трусливо утаивают от собственного народа столь опасный факт.

Уходит в прошлое прежняя недооценка пла­стичности микроорганизмов и их колоссальной способности к адаптации, включая разнообраз­ные формы коммуникации бактерий между со­бой и с макроорганизмом хозяина. Человечество возникло и существует в бактериальном "бульо­не", в динамичной гармонии с окружающим его и находящимся внутри него безграничным микро­миром. Рассмотрение бактерий как заведомо за­клятых врагов не только поверхностно и прими­тивно, но и препятствует поиску стратегии кон­сенсуса и "сотрудничества" с теми из них, которые способствуют поддержанию здорового метаболизма, иммунитета и адаптационного ре­зерва организма. С одной, но принципиальной разницей: бактериальный микромир жил до нас и может жить без нас. Люди как партнёр симбиоза для микроорганизмов вообще случайны. Но мы без них как естественного спутника на протяже­нии всей истории пропадём.

Не исключены встречи людей не только с му­тирующими штаммами земных бактерий (как вы­яснилось, они научились питаться цементом, что создаёт угрозу фундаментам зданий), но и с "го­стями" из космоса. Индийские учёные обнаружи­ли недавно споры неизвестных микроорганизмов на высоте 41 км, куда они никак не могли попасть с Земли. Неопознанные бактерии могут появиться также из глубин земной коры, в связи с бурением на широтах вечной мерзлоты, с чем уже столкнулись тюменские медики. Или из-за таяния природных ледников под фундаментами многоэтажных домов, как это случилось в Якутске. Впрочем, "пришель­цы" не обязательно зловредные патогены. Про­сто они другие, и лучше подготовиться к таким встречам заранее.

В 1985 г. микробиологию буквально потрясли два научных открытия. Впервые была выявлена резистентная форма туберкулёза, объяснившая причину резкого снижения эффективности его лечения привычными антибиотиками и избавив­шая фтизиатров от иллюзии, что туберкулёз -"болезнь уходящая", как назвала свою вышед­шую в 1957 г. монографию тогдашний директор ЦНИИ туберкулёза профессор З.И. Лебедева. Второе знаковое научное событие 1985 г. - от­крытие феномена активного общения и социаль­ного поведения бактерий. Эти открытия, диалек­тически разрешив дилемму Р. Коха и Р. Вирхова, ознаменовали прорыв в понимании инфекцион­ного процесса как обусловленного различного типа факторами "поведения" полезной, патоген­ной и условно-патогенной микрофлоры, так и адаптационным ресурсом организма.

Новейшие открытия позволяют рассматри­вать микробную популяцию в качестве единой си­стемы, обладающей рядом свойств и особенностей, которые отсутствуют у отдельных бактерий. Это ставит вопрос о разработке микробиологических средств торможения и купирования патологиче­ского процесса, всегда имеющего популяцион-ный бактериальный подтекст, с помощью искус­ственно направленных мутаций самих бактерий либо их генов роста.

ИСТОКИ ПЕССИМИЗМА И "ЭТЮДЫ ОПТИМИЗМА"

Современная наука даёт основания дополнить известный тезис Ф. Энгельса тем, что жизнь есть способ сосуществования не только белковых тел, но также нуклеиновых кислот и бактериальных сообществ. Что касается последних, то иммуно­логическая роль нормальной кишечной микро­флоры была открыта и уточнена в плодотворной дискуссии великими русскими физиологами - лауреатами Нобелевской премии И.П. Павловым и И.И. Мечниковым. Эта часть микрофлоры выпол­няет важную защитную функцию. Она утилизирует издержки и отходы процесса пищеварения, синте­зом необходимых макроорганизму "хозяина'' вита­минов и органических кислот активизирует об­менные процессы, вырабатывает в случае необ­ходимости естественные аналоги антибиотиков, определяет микробную экологию всего пищева­рительного тракта от языка до ануса как микро­биологической системы поддержания иммуноло­гического гомеостаза организма человека.

Мечников первым среди физиологов поднял вопрос о бактериальном аспекте здоровья и ак­тивного долголетия. В то время как передовая ме­дицинская наука конца позапрошлого века во главе с Л. Пастером и Р. Кохом была озабочена зловредным влиянием бактерий на организм че­ловека и борьбой с ними, Мечников увидел то, че­го его современники не замечали. Он открыл яв­ление реакции живого существа на бактериаль­ную агрессию извне с опорой на оборонительно-оздоровительный потенциал "своих" микроорга­низмов. В основе такого подхода лежала создан­ная им теория воспаления как полезной для вы­живания оборонительной реакции организма в ответ на бактериологическую агрессию со сторо­ны внешней среды или внутренних патологий. Выявив заложенный в глубинах эволюции фено­мен внутриклеточного пищеварения, русский учёный аргументированно обосновал механизм контратаки клеток - фагоцитов (дословно "уни­чтожающих") на вторгнувшиеся в организм чу­жеродные элементы, включая патогенные мик­роорганизмы.

Прошло 100 лет. Но проблема актуальна и се­годня. В частности, создаётся впечатление, что за пределами гастроэнтерологии и инфекционных отделений глубинную бактериальную опасность современная медицина недооценивает. Между тем преимущественно микробиологические забо­левания внутренних органов человека в эволюци­онном смысле древнее "чисто" соматических, что предполагает специфику их профилактики и ле­чения. Исключительно клиническая терапия со­матических болезней и психических патологий без учёта их бактериального подтекста нередко напоминает попытку вымыться в грязной воде. Невинное, на первый взгляд, бытовое нарушение нормального функционирования микрофлоры желудочно-кишечного тракта, с которым при­вычно живёт подавляющее большинство людей (германские учёные сетуют, что этому подверже­ны 97% известных исключительной пунктуально­стью и чистоплотностью немцев), нередко стано­вится миной замедленного действия - предтечей тяжелейших заболеваний. Теоретический и кли­нический "разрыв" между соматическими и бак­териологическими представлениями о здоровье человека приводит к тому, что практически всех пациентов, подвергнутых лечению антибиотика­ми, антисептиками и химиотерапией, а также травмированных и хирургических больных выпи­сывают из стационара без исследования микро­флоры желудочно-кишечного тракта. Они ослаб-лены, у них снижен иммунитет, а избавленное от явных симптомов заболевание может через какое-то время принять латентную (скрытую) форму и хроническое течение, а самое опасное - резистент­ный (лекарственно устойчивый) характер.

Методологическая важность учёта микробио­логического фактора и налаживания бактериаль­ного мониторинга заключается в том, что только таким образом можно количественно выразить качество избранного врачом воздействия на кон­кретный организм. Современная медицина, к со­жалению, до сих пор находится под влиянием Па-стера и Коха, провозгласивших патогенного мик­роба единоличным "виновником" инфекционных заболеваний. Между тем уже на рубеже XIX-XX вв. тенденция одностороннего отрыва микрофлоры от макроорганизма подверглась справедливой критике со стороны авторитетных учёных-меди­ков. "Микроорганизмы выступили на первый план медицинских интересов, они господствуют не только над мыслями, но и над мечтами много­численных старых и почти всех молодых врачей", -сокрушался в 1885 г. Р. Вирхов. Микробиология "провозгласила патогенного микроба единственной причиной инфекций", - писал в 1899 г. Н.Ф. Гама­лея. Теория инфекций и много десятилетий спу­стя, как отмечал академик РАМН И.В. Давыдов­ский, сводилась к эмпирическому указанию на микроб-возбудитель [5]. При таком раскладе кли­ническая медицина в значительной мере "теряет" из поля своего зрения целостный организм, нерв­ную систему и психику конкретного человека, принявшего удар бактериальной инфекции и со­противляющегося ей. Тем самым игнорируются внутренние силы организма, его иммунитет и фа­гоцитоз, а также психологический статус больно­го, то есть индивидуальность человека. Отсюда -шаг к стратегии лечения болезни, в данном слу­чае инфекционной, а не её носителя - больного, хотя И.И. Мечников 100 лет назад получил Нобе­левскую премию именно за разработку концеп­ции усиления устойчивости организма в борьбе с инфекцией путём применения первого в мире пробиотика - знаменитой "мечниковской просто­кваши". Учёт микробиологического фактора -серьёзный резерв совершенствования современ­ной медицины.

ОНИ И МЫ: МЕХАНИЗМЫ РАЗМНОЖЕНИЯ И ПИТАНИЯ БАКТЕРИЙ

Как выяснилось, представители различных ви­дов микроорганизмов могут в экстремальных си­туациях обмениваться генами, а механизм раз­множения бактерий в принципе мало отличается от биологической "логики" клонирования. В од­ном из вариантов, отдалённо напоминающем примитивное оплодотворение двуполых существ и называемом конъюгацией, бактерии соединя­ются друг с другом временными трубчатыми вы­ростами, по которым ДНК переходит из "муж­ской" клетки в "женскую". Другое дело - темп и регуляция ритма жизнедеятельности. Многие бактерии способны удваивать массу своей попу­ляции и численность её "населения" в течение 20 мин, хотя в неблагоприятных условиях этот процесс может растягиваться на месяцы, годы и даже откладываться на тысячелетия. Примером служит выработка в экстремальных ситуациях самими микробами веществ, вызывающих "от­ключение" размножения и впадение микросооб­щества в состояние, напоминающее анабиоз с воз­можностью последующего "пробуждения" при благоприятном изменении внешней среды даже через 3-5 тыс. лет. Так случилось с микобактери-ями туберкулёза одной из египетских мумий, ожившими в стеклянной чашке Петри. Таким изощрённым и вместе с тем достаточно простым способом бактериальные сообщества за счёт ско­рости размножения более чем успешно адаптиру­ются к меняющимся условиям существования.

По словам академика М.А. Пальцева, "биоло­гия бактериальной клетки предполагает выражен­ную эволюционную изменчивость в зависимости от условий внешней среды. При воздействии антибио­тиков на бактериальную популяцию остаются в живых лишь те экземпляры, которые могут вы­брасывать из клетки токсичное лекарство с помо­щью специального насоса, расщеплять новый ан­тибиотик или модифицировать его в нетоксич­ную форму. Все эти признаки генетически закреплены и передаются от выживших особей потомкам. Ситуация осложняется особенностью бактериальной жизнедеятельности, связанной с тем, что бактерии способны осуществлять гене­тический обмен, приобретая друг от друга эволю-ционно устойчивые гены" [6].

Впрочем, они не только оперативно выраба­тывают резистентность (бактериальный аналог иммунитета) по отношению к различным лекар­ственным препаратам, но и приобретают способ­ность питаться новыми, порой неожиданными фрагментами окружающей среды. Есть опас­ность, что при полётах на Марс и другие планеты они смогут выводить из строя компьютерные си­стемы навигации и информации.

Скорее всего, феномен исключительной живу­чести бактерий обусловлен открытой недавно чи­кагскими биологами закономерностью ускоре­ния динамичности поведения, а также горизон­тальной и вертикальной мобильности генов, эволюционно "привыкших" к мутациям. Те из микробиологических патогенов, что сумели в по­следние десятилетия выдержать химический на­тиск, уклонившись от лобового столкновения с антибиотиками, прикрывшись "телами" соседей в составе биологической плёнки либо матриксом, её обволакивающим, в ускоренном ритме переда­ют путём приспособительных мутаций получен­ную "прививку" от антибактериальных препара­тов новым поколениям потомков.

Таким образом, может складываться устойчи­вость и невосприимчивость как к отдельным ле­карствам, так и к их комплексам, называемая во втором случае полирезистентностью. Фармацев­ты изобретают более изощрённые средства по­давления бактерий, а те быстро научаются ока­зывать им организованное сопротивление, тем более что смена "поколений", а значит, передача генетической информации о продуктивном взаимо­действии со средой в микромире может осуществ­ляться при благоприятных для бактерий условиях в миллион раз быстрее, нежели в социуме.

Первенец современного племени антибиоти­ков, насчитывающего около 20000 названий, -пенициллин до сих пор считается ценным, мощ­ным и малотоксичным средством для лечения за­болеваний, вызываемых кокками и некоторыми анаэробными палочками. Однако микроорганиз­мы быстро привыкают к его воздействию и пере­стают на него реагировать. Профессор Н.С. Его­ров, с 1953 г. читающий курс теории антибиоти­ков в МГУ, сообщает, что в экспериментах после 20-кратного употребления пенициллина устойчи­вость к нему стафилококка возрастала в 700 раз, а при 40-кратном - уже в 5500 раз! [7].

СОЦИАЛЬНОЕ ПОВЕДЕНИЕ БАКТЕРИЙ

Недавнее открытие феномена социального (ко­оперативного, популяционного) поведения бакте­рий изменило представление об их жизнедеятель­ности. Они, оказывается, координируют своё по­ведение в рамках колоний, например, проявляя способность к коллективному захвату и совмест­ному перевариванию пищевых частиц. Целост­ность микробной популяции в отсутствие единого управляющего центра, каким является у млеко­питающих, включая человека, головной мозг, обеспечивается эффективной системой коммуни­кации по сетевому принципу [8], а также актив­ным "общением" бактерий друг с другом и с мак­роорганизмом - "хозяином" - через его иммун­ную систему.

В случае дефицита пищевых ресурсов или пе­ренаселённости территории их дислокации бакте­рии могут впадать в спячку на тысячелетия и да­же самоуничтожаться, выделяя в среду компонен­ты, подпитывающие молодые клетки данной популяции. Также выявилась способность микро­организмов вырабатывать свои антибиотикопо-добные вещества, которых уже открыто около 20000. С их помощью бактерии могут выстраи­вать плотную и надёжную защиту в виде биоплёнки для эффективного отражения натиска синтезированных антибиотиков, число которых ежегодно увеличивается примерно на 500 наименований. Биоплёнка образуется на поверхностях сосудов, слизистой, кожной и других оболочках тела. Она включает в себя обычно 15-20% бактериальной массы, накрепко прикрепившейся к той или иной поверхности, и 80-85% защитного матрикса, ко­торый снижает степень воздействия антибиоти­ков и антисептиков на микрокультуры - мишени в десятки, сотни и даже тысячи раз.

Бактериальные патогены чутко реагируют на условия, неблагоприятные для роста: дефицит пищевых ресурсов, уровень влажности, колеба­ния температуры либо исчерпание жизненного пространства в результате достижения критиче­ской плотности популяции. При необходимости они уходят в состояние клеточного покоя типа анабиоза, который может длиться тысячелетия. Большинство диагностированных палеомикро-биологами мумий в Египте, в Перу, на острове Борнео и других регионах жаркого климата со­держат бациллы туберкулёза в способном к "оживлению" состоянии. Другой тип социального поведения бактерий проявляется тогда, когда они, наоборот, готовятся к атаке на макроорга­низм хозяина, группируясь в особые структуры, называемые биоплёнками. Эти сменяющие друг друга стратегии адаптации к условиям среды на­поминают исторический биофильм той или иной популяции как многоклеточного и вместе с тем целостно-системного микроорганизма. Нынеш­ние методы бактериологического анализа выхва­тывают из "фильма" отдельные "кадры", далеко не всегда дающие адекватное представление о па­тогенном потенциале микрофлоры и его чувстви­тельности к средствам лечебного воздействия.

Вице-президент РАМН и директор НИИ эпи­демиологии и микробиологии им. Н.Ф. Гамалеи А.Л. Гинцбург и его сотрудники выявили меха­низм образования биоплёнок и доказали, что устойчивость "перед лицом" антибиотиков мико-бактерий туберкулёза на порядки превосходит за­щитный арсенал бактерий, ведущих стадный об­раз жизни, но лишённых организации, взаимной поддержки и прикрывающего их защитного мат­рикса [9].

Микробиологи недаром заговорили о "соци­альном поведении" бактерий и о функциональной дифференциации клеток в надклеточном "орга­низме" бактериальных конгломератов. От изуче­ния изолированных микроорганизмов внимание переключилось на исследование их сообществ -биологических плёнок и колоний, а также ситуа­ций, инициирующих их кооперативное поведение. Нельзя сбрасывать со счётов и потенциал оборо­нительной стратегии, применяемой "родными" данному макроорганизму бактериальными сооб­ществами по отношению к агрессивным патоген­ным пришельцам, попадающим в организм с во­дой, воздухом и пищей извне, а также к гнилостным и болезнетворным продуктам разложения потребляемой человеком пищи. Такие конфлик­ты вполне могут вызывать ассоциации с дарви­новскими сюжетами борьбы за выживание и кон­куренцией за пищевые ниши. Это касается, в частности, проблемы конкуренции различных ви­дов микроорганизмов в организме человека. Можно надеяться, что нанотехнологии помогут вникнуть в суть взаимоотношений таких микро­объектов, как вирусы (50 нм) и бактерии (наибо­лее мелкие из них размером 150-200 нм). Амери­канские учёные выяснили, что вирус герпеса в ла­тентном состоянии защищает макроорганизм от бактериальной инфекции [10].

"ЯЗЫКИ" ОБЩЕНИЯ БАКТЕРИЙ

Экспериментально обнаружено два "языка" общения бактерий между собой и с соседями в биологических плёнках и колониях. Один из них -свой, специфический (отличный, по крайней ме­ре, у грамположительных и грамотрицательных бактериальных сообществ, например, лактонная и пептидная "азбуки" общения, названные так "в честь" соответствующих ферментов и представ­ляющих собой нечто вроде кириллицы и латини­цы). Другой - универсальный "язык" вроде эспе­ранто (рецепторный тип передачи сигналов и не­специфический, так называемый фурановый язык) как условие взаимосодействия бактериаль­ных сообществ в рамках целостных функцио­нальных систем (по П.К. Анохину) и "микросоци­альной жизни" [11]. Они напоминают по сигналь­ным функциям до предела примитивные гормоны и нейроны. Кроме того, специалисты ведут речь не только о мембраноподобных биоплёнках, но и о примитивных аналогах дыхательной системы в виде специфических "пустот" в структурах цело­го ряда бактериальных колоний, также служащих каналом передачи химических веществ и сигна­лов в микробиологической популяции.

Нельзя исключить, что сложившаяся в глуби­нах биологической эволюции реликтовая система догормональных и донейронных "языков" обще­ния бактериальных сообществ внутри себя, меж­ду собой и особенно с макроорганизмом "хозяи­на" играет в организме роль микроэндокриноло­гии и микроневрологии, а кишечник - это не только прибежище основной части микроорга­низмов, но и арена их квазиэндокринного и квази­нейронного сигнально-информационного взаи­модействия. Именно в этом амплуа он выполняет в предельно примитивном варианте некоторые функции, присущие центральной нервной систе­ме и даже головному мозгу высших животных, включая человека. Возможно, бактериальные структуры представляют собой параллельные -атавистические и реликтовые - формы догормо-нальной и донейронной регуляции жизнедеятель­ности макроорганизма, а некоторые допороговые состояния нервной системы и психики, обыч­но относимые к сфере бессознательного или подсознательного, имеют микробиологический, иными словами, эволюционный подтекст. И то­гда депрессии, предшествующие развёртыванию патологии, могут выявляться на уровне наруше­ния информационных связей организма до на­ступления клинических проявлений и структур­ных изменений, патологических дисфункций и органных поражений.

продолжение

Loading

Календарь

«  Сентябрь 2019  »
ПнВтСрЧтПтСбВс
      1
2345678
9101112131415
16171819202122
23242526272829
30

Архив записей

Друзья сайта

  • Заказать курсовую работу!
  • Выполнение любых чертежей
  • Новый фриланс 24