Азатиоприн

Азатиоприн (Имуран®), лекарственное средство, мощный иммуносупрессивный препарат цитотоксического и цитостатического действия.

Химическое название: 6-[(1-Метил-4-нитро-1H-имидазол-5-ил)тио]-1H-пурин (и в виде натриевой соли)

Светло-желтый с зеленоватым оттенком кристаллический порошок, практически нерастворим в воде и спирте, легко растворим в щелочах.

Впервые А. был синтезирован в 1959 году Джорджем Хитчингом и Гертрудой Белл Элион.

В 1962 году А. уже с успехом применялся в практике трансплантологии почек.

А. в форме таблеток включён в «Перечень Жизненно необходимых и важнейших лекарственных средств».

Иммуносупрессивный препарат, имидазольное производное 6-меркаптопурина, конкурентный антагонист гипоксантина. По химическому строению близок к пуриновым основаниям. Оказывает иммунодепрессивное и цитостатическое действие. Включаясь в метаболические реакции, нарушает синтез нуклеиновых кислот, конкурирует с гипоксантином и гуанином за гипоксантин-гуанин-фосфорибозилтрансферазу, при участии которой происходит образование тиоинозиновой кислоты (ТИК) из меркаптопурина. ТИК ингибирует ряд реакций с участиеминозиновой кислоты, включая её превращение в ксантиновую и адениловую кислоты. В ходе метилирования ТИК образуется вещество, блокирующее глютамин-5-фосфорибозилпирофосфат аминотрансферазу — фермент, инициирующий путь пуринового синтезарибонуклеотидов. В связи с потерей способности клеток образовывать ТИК, возможно развитие резистентности опухолевых клеток к азатиоприну.

По сравнению с меркаптопурином оказывает более выраженное иммуносупрессивное действие при меньшей цитостатической активности. В высоких дозах (10 мг/кг) угнетает функцию костного мозга, подавляет пролиферацию гранулоцитов, вызывает лейкопению.

После приёма внутрь А. хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта. Максимальная концентрация в плазме кровидостигается через 1-2 ч. В организме азатиоприн расщепляется с образованием 6-меркаптопурина и метилнитроимидазола.

При введении в средних терапевтических дозах в плазме крови создаются очень низкие концентрации активного вещества (менее 1 мг/мл), не коррелирующие с выраженностью и продолжительностью клинического эффекта (что обусловлено содержанием тиопурина в тканях). Связывание с белками плазмы низкое.

Метаболизируется в эритроцитах и в печени с образованием фармакологически неактивного метаболита (6-тиомочевая кислота) под влияниемксантиноксидазы. Основными путями метаболизма являются окисление и метилирование.

Удаляется при проведении гемодиализа, быстро исчезает из кровеносного русла. Проникает через плацентарный барьер.

Показания:

Профилактика реакции отторжения трансплантата (в составе комбинированной терапии). Ревматоидный артрит тяжёлого течения, системная красная волчанка, дерматомиозит, узелковый периартериит, вульгарная пузырчатка, идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура, приобретённая гемолитическая анемия, гангренозная пиодермия, хронический гепатит.

Режим дозирования устанавливают индивидуально с учётом показаний, тяжести течения заболевания, режима дозирования одновременно назначаемых препаратов и гематологической переносимости. Суточная доза варьирует от 1 мг/кг до 5 мг/кг. Лечение длительное.

Побочное действие:

Со стороны системы кроветворения

Миелосупрессия (лейкопения, тромбоцитопения, анемия); возможно развитие вторичных инфекций, мегалобластный эритропоэз и макроцитоз; в единичных случаях — гемолитическая анемия.

Со стороны пищеварительной системы

Возможны тошнота, рвота, анорексия, холестатический гепатит; у реципиентов трансплантатов отмечены панкреатит, эрозивно-язвенные поражения и кровотечения из желудочно-кишечного тракта, некроз и перфорация кишечника.

Аллергические реакции

Возможны кожная сыпь, артралгии, миалгии, лекарственная лихорадка.

Прочие

В единичных случаях — острая почечная недостаточность, острые лёгочные заболевания, менингеальные реакции.

Противопоказания: беременность, повышенная чувствительность к А. и/или меркаптопурину.

А. строго противопоказан к применению при беременности. В период лечения женщины детородного возраста должны использовать надёжные методы контрацепции.

При необходимости применения в период лактации следует прекратить грудное вскармливание.

В экспериментальных исследованиях установлено тератогенное, эмбриотоксическое и канцерогенное действие А.

В течение первых 8 недель лечения показан еженедельный контроль картины периферической крови, в последующем - 1-2 раза в месяц, а также периодический контроль активности печёночных трансаминаз, ЩФ и уровня билирубина.

При нарушениях функции почек и/или печени, а также при одновременном приёме аллопуринола, А. следует применять в более низких дозах.

При одновременном применении с ко-тримоксазолом возможно усиление миелотоксического действия А. Описаны случаи развития тяжёлой лейкопении при одновременном применении с ингибиторами АПФ.